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近日，批临中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，床治信达生物申报的疗晚瘤IBI397获得一项临床试验默示许可，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。期恶IBI397靶向CD47-SIRPα信号通路中SIRPα，国内由Alector公司开发，首家生物信达生物于2020年获得了该候选药在大中华区（包含中国大陆、信达性肿香港、α单澳门和台湾地区）的抗获开发和商业化权益。
截图来源：CDE官网
CD47-SIRPα信号通路：抑癌的批临关键通道
人体内有一类被称为巨噬细胞的白细胞，它能够区分“敌我”，在消灭病原体和异常细胞的同时，不对正常细胞造成伤害。巨噬细胞之所以能够区分“敌我”，是因为人体的正常细胞表面表达一种叫做CD47的蛋白，CD47就好像细胞上贴了一个“别吃我”的标签，当这种蛋白表达水平高的时候，巨噬细胞就不会吞吃这些细胞，从而避免“误伤”到正常细胞。但是，研究发现肿瘤细胞可以利用CD47-SIRPα信号通路，逃脱天然免疫系统的攻击。目前，CD47-SIRPα已成为肿瘤免疫疗法领域的重要研究通路之一。
SIRPα单抗IBI397：通过双重机制提高肿瘤免疫
IBI397是一种非竞争性抑制SIRP-α/CD47信号的抗体，它不直接阻断信号通路，而是通过诱导巨噬细胞上的SIRP-α内吞和降解的方法降低SIRP-α/CD47通路信号，以达到解除免疫抑制的效果。同时，IBI397可通过Fc端结合激活性的Fcγ受体来进一步提高肿瘤免疫反应。双重机制作用下，肿瘤抑制效果得以加强。
在临床前的人源化小鼠肿瘤模型中，数据显示IBI397可抑制肿瘤生长、增强M1型巨噬细胞活性。与其它靶向SIRP-α的抗体相比，IBI397可以结合所有常见基因型的SIRP-α蛋白，在肿瘤细胞吞噬作用方面具有同类最佳的效能，并且在临床前研究中未出现红细胞或血小板的清除等副作用。
CD47：肿瘤免疫领域的下一个靶点
近年来，CD47 一直被业内认为是继 PD-1/PD-L1 之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。目前全球范围内尚无 CD47 药品获批上市，在国内，CD47 靶向赛道入局者众多。截至目前国内已有11款单抗、9款双抗以及2款抗体融合蛋白进入临床阶段，在这赛道中信达当仁不让，在研发速度以及广度上均属于第一梯队。信达生物在SIRP-α/CD47通路方面已布局3 款产品，除了IBI397还包括 CD47 单抗IBI188（letaplimab）以及 PD-L1/CD47双抗 IBI322，前者已在去年 7 月启动了 1b/3 期临床，后者也在去年 3 月启动了 1 期临床。这3款产品的获批临床，意味着信达在SIRP-α/CD47通路上的布局正不断扩大。
除此之外，还有思路迪医药、康方生物、宜明昂科等多家药企布局CD47靶点药物市场。11月初，思路迪CD47单抗药物3D197获批临床，这款药物由 ImmuneOncia开发，于今年3月被思路迪引进。3D197 即IMC-002，它是一种全人源lgG4单克隆抗体，旨在阻断CD47-SIRPα以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。根据临床前数据，IMC-002在与人类CD47结合方面具有极佳亲和力，能最大限度提高抑癌效果，而不具有其他CD47抗体常有的不良反应，具有很大安全性。
康方生物CD47抗体药物AK109于今年5月进入Ⅱ期临床研究阶段，该款药物是康方生物自主研发的新型抗CD47单克隆抗体。AK117通过独特的结构在保留抗肿瘤活性的同时，消除了红细胞的凝集作用，并显著降低其介导的巨噬细胞对红细胞的吞噬活性，有望成为临床获益较好的抗CD47药物。
宜明昂科的IMM001是国内首个靶向人类CD47的Fc融合蛋白药物，这款抗体药物是其自主研发的具有全球知识产权的新一代肿瘤免疫治疗产品，目前在中国、日本、美国均已获得发明专利。IMM001产品的主要作用机理是在阻断CD47靶点的同时，引发强效ADCP，通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并将吞噬处理的肿瘤抗原呈递给T细胞，从而发挥强大的肿瘤免疫治疗效应。值得一提的是，这款抗体药物完全不与人红细胞结合，完美解决了CD47靶点药物研发的核心痛点。
从各大药企的药物研发情况来看，CD47与PD-1的热度不相上下，尽管目前国内尚无CD47产品上市，但是已有大批药企对该靶点进行了产品布局。因而，对于该领域品种的最终成药，还是值得期待一番的。
参考资料：
[1]这 84 个新药，获批临床了
[2]思路迪申报 CD47 单抗
[3]产品线