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ADC需要在抗体、新风O稀偶联物、口专毒素三个部分都配合精妙，缺引并不是发产所有企业都有这样的能力，机会也就在此孕育。夺战国内ADC药物爆发前夜，爆带具有一体化CDMO能力的新风O稀公司更加稀缺。
本文转载自“深蓝观”微信公众号。口专
400亿美元，缺引这是发产最近默沙东给美国Seagen公司开出的收购价码。
默沙东自不必说，夺战凭借K药独步世界医药圈。爆带它看上的新风O稀Seagen公司，也不是口专等闲之辈。Seagen是一家很特别的公司，成立23年来几乎只做过一件事：开发各类ADC药物。
将识别肿瘤的抗体和破坏癌细胞的毒素结合起来，通过抗体识别肿瘤细胞，用毒素杀死肿瘤细胞，这是ADC的设计灵感。Seagen是一家不折不扣的小巨头企业。如今全球已上市的14款ADC产品中，Seagen参与开发的品种占了4款，超过了辉瑞、罗氏、阿斯利康等巨头。
默沙东希望与Seagen组合，标志着医药创新之路上ADC大门正在开启，一个全新的时代可能到来。13年前，默沙东也是通过一场收购买下了先灵葆雅，才拿到了如今炙手可热的PD-1帕博利珠单抗，并开启了免疫治疗的时代。
默沙东在ADC领域突然发力，背后有着必然的趋势。近10年来，德国默克也陆续收购了Millipore和Sigma-aldrich公司，打造了北美首个获得商业批准的ADC药物CDMO一体化供应商。虽然前者这两天被传出收购Seagen价格没谈拢，但默沙东的ADC进军之路昭然若揭。
CDMO服务在ADC药物开发中非常关键。ADC需要在抗体、偶联物、毒素三个部分都配合精妙，并不是所有企业都有这样的能力，机会也就在此孕育。国内ADC药物爆发前夜，具有一体化CDMO能力的公司更加稀缺。
ADC生产70%外包
今年5月底，知名风投维梧资本宣布其人民币基金首次关闭，募集规模达到40亿元。维梧资本曾投资了药明康德、诺诚健华、和睦家等医药医疗企业，首次设立人民币基金后，维梧资本的第一单，投向了国内ADC小巨头：东曜药业。
6月1日，维梧资本宣布参与东曜的配售认购，溢价4.79%增持东曜药业，持股比例增加到28.66%。
在中国生物医药界，东曜药业一直比较低调，从2013年开始，在开发ADC药物方面，一直走在行业前列。而且从一开始，东曜药业就用重资产的方式，打造了一个一体化ADC孵化平台，这番操作的好处直到六七年后，才慢慢显现。
东曜药业CEO刘军曾介绍：“ADC药物研发所面临的一项重要挑战就是如何降低其毒副作用，其中如何控制小分子药物的脱落率，这需要熟练掌握稳定的偶联工艺，并结合高水平的理化分析能力的支持才能达到。”
不同的偶联技术对应不同的工艺路线；伴随着ADC生命周期的不同阶段，工艺开发又面临着不同规模的对应需求。经过近十年的技术积累，东曜药业拥有了完整的ADC分析、偶联工艺开发及放大技术能力，特别是在产品上市前的晚期研发阶段的工艺开发方面积累了丰富的实践经验。
ADC药物的生产难度，并不比研发容易多少。
Seagen公司在成立后的12年间并没拿出过产品，而是一直在研究毒素分子和连接子。2001年，Seagen先是合成了靶向微管蛋白的细胞毒素药物MMAE，后又做出了以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连接子，才构建了自己的技术平台。
这些技术到了大规模商业化生产阶段，又面临了新的难题。
ADC药物要求生产企业不仅需要掌握单抗和生物偶联的开发和制造，还要能开发连接子和毒素，制造难度非常大。很多企业选择了外包，默沙东的ADC基地在去年9月就发布了一项数据，统计目前正在开发的ADC中，发现70%以上都交给了专业的外包机构。
第一三共已经明确表示：未来五年内向ADC和双抗技术投入136亿美元，其中在供应链上投入23亿美元，大量花费会付给CDMO机构。
全球顶级CDMO企业正在想办法多抢生意。龙沙集团在2020年12月2日宣布：在瑞士菲斯普工厂新建两个生产车间，专门为两种ADC药物做CDMO生产。这两个车间预计今年年底完工。
只不过，ADC商业化生产并不那么容易。
一站式服务最具价值
全球主流的CDMO企业在面对ADC时，都曾感到无所适从。
大规模商业化生产时，ADC要求把单抗、小分子、偶联物等技术衔接在一起。一般来说做ADC的创新药企需要与三个CDMO供应商合作：一个做抗体，一个做细胞毒素分子，另外一个做连接子。
这些业务跨越行业、跨越知识领域，一家企业能全部包下来的非常少。为了能够服务“全产业链”，龙沙这样的CDMO巨头选择自建生产线，还有企业选择了收购。
2010年，默克收购了Millipore公司，2014年又收购了Sigma-Aldrich公司。两家公司联合起来，成为美国首个ADC药物CDMO基地MilliporeSigma；美国的老牌药企Sterling制药在2021年初收购英国的ADC Biotechnology公司，为的就是获得这家公司的高效毒素小分子技术，从而开展生产一站式CDMO服务。
“一站式”的意义，在ADC领域非常关键。
2021年5月，国内CDMO巨头药明康德旗下的合全药业和药明生物宣布合资成立药明合联。合全药业有着国内独树一帜的小分子药物开发能力，药明生物则是国内最大的生物药CDMO企业。但在为ADC药物提供服务时，产品不得不在无锡、常州两大基地间转运，影响开发效率。在当地实现连续生产，正是药明合联成立的意义。
东曜药业是国内最早介入ADC的企业之一，早在2013年就布下了5万平米生产基地、20000L的生物药产能的大棋。这样的起步规模在当时国内创新药界是很罕见的。东曜CEO刘军曾介绍：“我们有一个完整的制药平台，涵盖了从单抗生产、ADC药物原液生产、再到制剂生产的全过程。”
东曜药业拥有符合GMP标准的ADC裸抗、原液和制剂生产车间，最难能可贵的是ADC所有关键生产工序能够在一个车间内完成。一体化生产将药物的质量控制做到最优，有效解决了技术和监管层面的难题。
2021年报显示，东曜药业的CDMO业务收入占比高达70%，已成公司主要营收来源之一，其中ADC项目订单额占比高达59%。
从全球范围来看，追求“一站式”解决是ADC药物CDMO企业吸引客户的关键，而且随着ADC的逐渐热门，这种需求会被放大。
抓住风口飘来的机会
国内ADC药物的研发可以说起步不久，但动作非常快。
截至2022年2月，国内处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%。这些项目很多还处于简单模仿、稍加改良的阶段，能进入临床后期的，也以引进或联合开发为主。
短期来看，这样的研发现状已经足够应付国内需求。2020年，中国才刚有ADC药物上市；至今，国内上市的ADC也不过4款。国内企业能够fast follow，也能获得不少市场。
ADC药物的市场容量会大很多。和PD-1不同，ADC是一大类药物的总称，各家企业在靶点或结构上一开始就体现出充分的差异性，开发同质化的现象会大大减弱，各家企业都有一定机会。
如果说当年的“PD-1千亿市场”已经成为笑谈，ADC药物倒真的有可能抓住接力棒。东亚前海证券预计，中国 ADC市场到2024年约有74亿元左右的规模，2030年能看到292亿元左右，年均复合增长率25.8%。
都说CRO企业挣的是“卖水”的钱，但眼下，能承接这100多个品种的CDMO企业，国内寥寥无几。“水”也不是人人能卖的。
按照业界预估的70%开发生产工作将交给外包，光是临床阶段用药开发，国内ADC的CDMO市场就已足够诱人。
东曜进展最快的ADC药物已经完成了三期临床试验入组。同时，东曜还拥有贝伐珠单抗、替莫唑胺胶囊、醋酸甲地孕酮口服混悬液3款已上市药物。财报显示，东曜药业2022年上半年营业收入达人民币1.82亿元，其中贝伐珠单抗就贡献了1.04亿，经营活动现金净实现首次转正，东曜自我“造血”能力也在日益凸显。
在当下国内的创新药环境中，ADC算得上是一个大多数从业者看好的方向，几家CDMO企业的价值也就更凸显了。
顺势而为不少生物制药企业转型做CDMO，这是2022年来的一大现象。
今年3月，复宏汉霖成立全资子公司安腾瑞霖，正式参与生物药CDMO服务，而在去年年底，三生制药早就利用自己在上海、大连等地的产能，成立晟国医药，对外接单。
抛开经营压力不谈，这些开辟CDMO业务的生物制药企业有一个共同的特点：很早就获得大笔融资上市，资本大多投入产能的硬件铺设上。
IPO募集资金一般要明确用途，创新药企业刚在资本市场崭露头角时，外界对于其经营模式了解并不算深入，“建厂需要钱”显然要比“研发投入”更有说服力。2018、2019年港股和科创板开辟生物医药企业IPO之初，企业募集资金的主要投向都是自建厂房。
但在经历2021年下半年的融资寒冬后，当前的biotech们纷纷理性起来。
一方面，国内生物药产能已经不小，百济神州、君实生物等企业的规划产能已经接近专门做CDMO的药明生物了，资本不太可能继续支持产能扩充；另一方面，商业化压力让这些企业意识到：赚钱靠的并不是降低生产成本，而是比谁能扛得过医保控费政策。
虽说人人都有一个成为bigpharma的梦想，但毕竟现实是残酷的，并不是每棵树苗都能长成参天大树。
对那些已经重资产投入的药企来说，承接CDMO业务，既能带来收益，也能发挥工艺上的优势帮到新兴企业，最终推动新老两类企业融合。这是中国生物医药行业未来可以预见到的事情，默沙东、艾伯维等外资巨头其实也是这么做的。
东曜药业2021年CDMO业务收入5369万元，全年新增订单额突破1亿元。CDMO已经成为公司第二增长曲线，管理层也乐见其成，正在建设第二条ADC商业化生产线。
顺势而为，这才是企业经营之道。
排版|木子久